齐碳科技:冲刺纳米孔基因测序之巅

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时间:2019年09月24日期刊:2019年9月刊 点击: 收藏此文 【字体:

纳米是10-9米……

微米是10-6米……

只需以上这两个数字,就立刻从现实的宏观世界穿越到了微观世界里。齐碳科技创始人、总经理胡庚说,一个纳米孔的直径就是一米的十亿分之一。齐碳科技研究的,就是纳米级的微观世界。

这不禁让人感慨,我们观察世界,从宏观的角度而言,广阔得无边无际,从微观的角度而言,也精确到明察秋毫。

齐碳科技是一家基因测序科技公司,专攻第四代纳米孔基因测序技术。它的四位创始人来自不同地区,拥有不同背景,甚至所学专业也截然不同,但他们却志同道合地携手组建了一支跨学科团队,以远程协作的方式,在肉眼看不到的微观世界里潜心研究。从清华大学到东升科技园,从美国硅谷到中国本土,从四川成都到北京中关村,这间基因测序公司自创业以来,经历过车库创业的艰辛,却执着地追求从0到1的技术突破,投身到目前最为前沿的第四代纳米孔基因测序技术中去。

基因技术有望成为下一个改变世界的技术。基因是生命的基础,基因测序技术是精准医学的基础。随着精准医学时代的来临,基因测序已经广泛应用于早期无创产前检查、试管婴儿和新生儿检查、遗传病罕见病研究、肿瘤分型等医学领域。繁荣之中,却有隐患。我国基因行业虽然已经发展多年,但是仍然缺乏自主研发的硬实力。

基因测序产业链可分为上、中、下游三个环节。上游是基因测序仪和有关试剂,技术门槛最高,研发难度最大。目前上游主要被Illumina和Thermo Fisher等少数国外公司把持,中国企业相对被动。中游,从上游购买基因测序仪和试剂,提供检测+生物信息分析的测序服务。下游是临床、科研等服务于终端用户。我国在基因领域进行创业的早期公司大多选择布局基因测序产业链的中下游环节,这也导致了中游市场过度饱和、产品严重同质化、市场竞争较为激烈的现实状况。

齐碳科技联合创始人白净卫告诉记者,位于基因测序产业链上游的基因测序仪及配套试剂是整个产业链壁垒最高的部分,并且对产业化和工程化的要求极高。而这家创业不久的年轻公司却已经站在了该领域研究开发和市场应用的最前沿。带着种种好奇与疑问,记者在东升科技园开始了基因测序领域的求索之旅。

 

碳基生物,见微知著

齐碳科技,是一家用基因测序技术探索“碳基生物”本质的高新技术企业。公司商标上富于创意的开放式双螺旋六边形,形象地表达着纳米技术在基因测序的应用原理。

在纳米孔基因测序技术的数据分析室,齐碳科技联合创始人、总经理胡庚拿起桌上一只巨大的像爆米花的白色模具说,这就是纳米孔蛋白模型。纳米孔蛋白中有纳米级的极微小的穿孔,而且是纳米孔基因测序技术中的一项核心元件。纳米孔测序的基本原理是通过电场力驱动单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道,由于不同的碱基通过纳米孔道时产生了不同阻断程度和阻断时间的电流信号,由此可根据电流信号识别每条核酸分子上的碱基信息,从而实现对单链核酸分子的测序。

这种变革性的新技术,被业界称为第四代基因测序技术,也正是齐碳科技研发第四代纳米孔基因测序仪的基本原理。2018年底,纳米孔基因测序仪工程样机已经出炉,这是中国目前唯一一台能够获得稳定测序信号的纳米孔基因测序仪。

小巧,是纳米孔基因测序仪给人留下的第一印象。它的尺寸小过一口电饭锅,将来还可能进一步缩小,小到一个化妆包,甚至一个U盘。要知道,论块头,无论是医疗机构还是基因检测服务公司,无论做癌症筛查还是产前检测,目前主流的基因测序设备比电冰箱还要大,移动不便,所以被“囚禁”在医疗机构、科研院所或基因公司的大楼当中。纳米孔基因测序仪则不然,它小巧便携,可以拿在手里,背在包里,走街串巷,说走就走,相当于把原本深藏于“象牙塔”中的基因测序“实验室”带到了全世界几乎每一个角落。

将来,纳米孔基因测序仪不仅可以在医疗机构使用,还有望与智能家居设备相结合,“飞入寻常百姓家”。举个例子,齐碳科技的产品与智能马桶集成后,未来能够实现通过智能监测肠道菌群的变化,来为普通人预警其身体发生的健康隐患。

纳米孔基因测序仪不仅小巧,而且快速。它不但可以实时输出测序结果,还可以利用大量纳米孔通道并行测序,提高测序通量,把测序速度提高十倍以上。传统测序技术需要十几、二十个小时的测序任务,在纳米孔测序仪这里,最快15分钟就可以获取数据。

测序速度快,在医院的重症监护病房(ICU)中生死攸关。试想,有的急重症患者只剩下24小时的时间,医患双方分秒必争地和死神赛跑。用传统测序技术,检测结果还没出来,患者可能已经死亡。用上纳米孔基因测序技术之后,测序速度快一分钟,患者就多了一分生还、甚至康复的机会。

除了小巧和快速,纳米孔基因测序仪还拥有诸多得天独厚的技术优势。由于在技术原理上的本质创新,它具备超长读长的单分子测序能力,并且能够实时输出测序结果。这种形式的基因测序方法单次运行成本低,能够提供较高性价比的基因测序解决方案。无需复杂的文库制备,亦可直接检测核酸的表观修饰。

技术优势拓展了纳米孔基因测序仪的应用范围。它可以广泛应用于病原体即时检测、肠道菌群宏基因组检测、免疫分型、基于结构变异的肿瘤基因组快速检测、基于DNA甲基化检测的癌症早筛、表观遗传学、RNA及转录组学等前沿生物研究和临床医学的应用,更全面地感知生命,护卫健康。

基因测序仪是国之重器,具有重大的科技、经济甚至政治意义,但技术门槛很高,研发难度很大。那么,齐碳科技又是如何挑战技术门槛、自主研发出国际领先的纳米孔基因测序仪呢?

 

术业有专攻的研究型团队

“跨学科”和“学霸”是齐碳科技研发团队的两个关键词。

打造一台小小的纳米孔基因测序仪,所需要的绝不是单一领域的专家,它背后其实涵盖了蛋白工程、半导体加工、电路芯片设计和生物信息学等多个前沿且庞杂的专业交叉学科,研发难度之大可想而知。

公司的核心创始人白净卫博士清楚,研发纳米孔基因测序仪,必须组建一支跨学科团队。白净卫自己是个“学霸”。他本科毕业于北京大学化学系,之后赴美深造,在加州大学洛杉矶分校获得材料学博士学位,随后在IBM沃森实验室进行博士后研究,接着在基因测序巨头Illumina从事研发工作,在美国一晃就是十多年。如今,白净卫博士已经回到中国,任教于清华大学药学院。

为组建跨学科团队,白净卫博士首先找到了自己的老同事陈呈尧。陈呈尧是蛋白领域的专家,曾在基因公司Life Technologies和Illumina担任资深研究员,为提高Illumina测序试剂性能做出了突出贡献,并获得过2013年度Illumina 创新大奖。也就是在Illumina工作期间,这两位走在科学技术前沿的人相识。

彼时,陈呈尧已经离开美国,回到台湾,准备归隐于高校,接到白净卫的邀请后他欣然同意,加入了齐碳科技。

齐碳科技的另外一位联合创始人谢丹是生物信息学领域的专家,本科毕业于中国科技大学,后赴美深造,在伊利诺伊大学香槟分校取得博士学位,并在斯坦福大学开展博士后研究。目前,谢丹也已回国,在四川大学和华西医院工作。

四大专业背景,至此已有三个,就差电子电路领域的高手。于是,谢丹找到了自己的中学同学、电子电路专家——胡庚。胡庚在清华大学自动化系本、硕、博连读,曾在西门子中国研究院长期从事仪器仪表的研发工作,在电子电路设计方面有着丰富的经验。

至此,齐碳科技最为核心的跨学科团队基本组建完成。四位核心创始人都是名校博士,著作遍布《Nature》等顶级学术期刊,“学霸”气场不必多言。四人分管各自不同的专业领域,同时紧密配合,招兵买马,组建团队。2016年,齐碳科技应运而生,全力研发纳米孔基因测序仪。

其实早在回国之前,在基因技术领域里浸染多年的白净卫和谢丹就看到了基因测序领域的发展方向,洞见了行业未来的成长空间,也发现了国内的技术空白。他们相信,中国的基因测序市场潜力巨大,要提前入局,提前准备,研发技术,打磨产品,用“黑科技”、硬实力和国外企业展开竞争,夺取科技、市场等方面的主动权。因此,他们暂时舍弃了在其他机构的优渥薪酬,决定走上自主研发之路。经过三年打拼,齐碳科技雏形已成。

值得一提的是,为了研发纳米孔基因测序仪,齐碳科技选择了成立公司,而不是依托高等院校的研究机构。因为他们意识到,实验室的成千上万次实验才有可能形成产品,况且,做产品和纯技术研发是两个概念,如果单纯在大学的实验室做科技研发,因为基因测序对生化、蛋白、流体芯片等技术和流程要求很高,在学校很难短时间内凝聚高端专业人才,即使聚敛部分人力资源大家也很难全职投入,再加上奖惩机制的先天不足,就会形成科技成果转化的短板。这也是他们注册公司的原始动因,这样可以使专业背景差异很大的人才聚在一起长期磨合,即使专业和背景不同也能相互理解、心领神会地听得懂对方的语言,并且以最快速度达成共识。对技术理解和对前景认可,这是公司设立和决定自主研发技术的初心、恒心和朴素立意。

 

核心技术竞争力与未来独角兽

齐碳科技如今小有所成,但创业之路并非一帆风顺。公司成立伊始,条件简陋,几位早期的核心成员其实就在实验室和自己家里“倒腾”,有些类似传说中的小作坊或者美国的车库咖啡创业形态,但这种状态何尝不是中关村乃至中国或全世界科技领域创新创业的生动场景和缩影?

后来,公司初具规模,但仍然在研发过程中遇到了很多之前从未想到过的挑战。纳米孔测序技术毕竟是目前最为前沿的技术,放眼全世界,都没有哪怕一台成熟的、可以用于临床检测的纳米孔基因测序仪。如此前沿,就意味着研发环节中有很多空白,需要以一己之力一一填补。举例来说,基因测序仪所需的蛋白无法在市面上购买,必须自己构建蛋白表达纯化系统,研究它的结构并进行测试,连续十几步操作当中稍有不慎,期待中的试剂就只能变成废液。基因测序中用到的微流体芯片需要自行设计加工,消耗量还不小,团队只能自建洁净间,购置光刻机,加班加点地工作来保证产量。在把蛋白、芯片、电路集成到一起产生测序信号的过程中,温度、湿度、电磁干扰和静电等各种影响因素错综复杂,寻找合适的参数组合如同在亚马逊的密林中寻找黄金之城。团队成员倾注了大量的时间和心血,耗时一年多,才终于在显示屏上看到了如音符般跳跃的测序波形信号。

胡庚说:“行业里目前可供对标的项目和公司极少,国际领先的公司对技术秘而不宣。我们全靠自己在研发实践中产生新的灵感和科学发现,只有这样才有可能做得比同业更好。”

技术超前,是一把双刃剑。它一方面带来技术研发的巨大挑战,另一方面也意味着这是鲜有人涉足的一片蓝海。

 

基因测序仪是整个基因行业技术难度最高的环节。有鉴于此,国内基因从业者大多选择从国外进口基因测序仪,在国内市场提供基因测序服务。齐碳科技旗帜鲜明地跳过技术门槛较低的中下游,直取技术难度最高的上游基因测序仪。基因测序技术一日千里,然而时至今日,国内像齐碳科技一样研发第四代纳米孔基因测序技术的企业却屈指可数。

超高的技术难度令不少企业望而却步。迎难而上的齐碳科技看到一片蓝海,铆足了劲,冲了上去。

 

自主创新,挑战国外垄断

作为一家立足本土、自主研发的中国公司,齐碳科技的执着还有另一层意义:以自主创新打破国外垄断。

基因测序仪研发是基因技术当中最上游、最核心的领域。同处基因行业之中,下游厂商可能受制于上游企业。如今,基因测序仪技术被国外少数几家大企业握在手中,中国厂商主要从国外购买测序仪和试剂,从事中下游服务,因而在全球竞争中处于不利位置。

国外上游企业掌握核心技术,还凭借众多的研究专利构建了严密的知识产权保护体系,因此议价更主动,可以单方面抬高测序仪和测序试剂的价格,增加中国中下游厂商的成本;甚至拒绝向中国厂商出售测序仪,也拒绝维护已经售出的测序仪;更有甚者,还对中国厂商参与的基因研究横加干涉。“卡脖子”——许多业内人士如此描述这种局面。

基于世界范围内不均衡的行业发展背景,齐碳科技立志凭借国产的技术、国产的设备,研发全球最前沿的第四代纳米孔基因测序仪,用“中国制造”挑战国外巨头的垄断,夺回基因测序领域的主动权。

齐碳科技成立不到3年,主攻基因测序技术和设备的开发及应用,技术水平国际领先,现已拥有6项专利和7项软件著作权,并获得中关村高新技术企业认证,而且已经自主研发出中国唯一能够稳定获得单分子测序信号的纳米孔基因测序仪工程样机。

2018年4月,在第三届清华校友三创大赛中,齐碳科技获得生命健康专项一等奖桂冠。

2018年5月, 参加成都全球创新创业交易会“未来独角兽”专场,齐碳科技的纳米孔基因测序仪项目大放异彩,引起业内的广泛关注。

2019年1月,在中关村国际前沿科技创新大赛总决赛中,齐碳科技荣获唯一的一等奖,同时斩获医药健康领域TOP10企业称号,在9大领域、国内外600多个团队和近千个科技创新项目中脱颖而出,一举夺魁。

2019年6月,参加全国大众创业万众创新活动周,齐碳科技在中关村国家自主创新示范区展示中心作为重点企业展示,受到多方关注。

齐碳科技的未来令人期待,第四代测序技术的未来充满希望。

 

 

从第四代基因测序到4.0时代的预判

如今,基因测序技术已经更新到了第四代。

第一代基因测序速度很慢而且成本高昂。它完成了人类基因组计划,却用掉了十几年时间。第二代基因测序是基于光学方法的大规模短片段并行测序,把需要检测的目标DNA长链打断成200-500bp的短小片段,在流体芯片上进行扩增,利用边合成边测序的生化原理,让碱基序列发出荧光信号,再对荧光信号进行解析,最后通过大规模的拼接,得到最终较为完整的序列信息。第二代基因测序技术具备规模大、通量高、价格低等优势,但是整个流程操作复杂,仪器庞大,速度较慢,更适合于测试中心的专业化使用,无法在全社会大规模普及。第三代基因测序仍是基于光学方法,虽然初步实现了单分子测序,且读长很长,但仍然需要复杂光学设备和移液的机械结构,所以仪器比较复杂,价格也较高。第四代基因测序具有单分子测序能力、小型便携、速度更快、成本更低、时间更短等特点,更有希望在全社会普及。

总而言之,随着技术不断成熟,基因测序的价格会更低、速度会更快、分析结果会更加精准、仪器会更加微型、价格会更便宜,应用将会更加广泛。

如今,齐碳科技走在了第四代基因测序技术的最前沿,责无旁贷地担纲了技术开发和产品创新的领航角色,将来能否成为独角兽,让我们拭目以待。

 

水清木华的资本厚望

独角兽是西方神话中的一种虚构的神兽,在人们心中代表着高贵、纯洁,令人向往。2013年,美国著名投资人艾莉·李将私募和公开市场估值超过十亿美元、成立时间不超过10年的初创企业称为“独角兽公司”。

(作者:张闻素 编辑:zgc003)
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